美國羅克維爾和中國蘇州2022年10月10日 /美通社/ — 信達生物製藥集團（香港聯交所股票代碼：01801），一家致力於研發、生產和銷售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領域創新藥物的生物製藥公司，很高興看到高選擇性RET抑制劑塞普替尼（40mg & 80mg 膠囊）獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准，用於治療轉染重排（RET）基因融合陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者、需要系統性治療的晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和12歲及以上兒童患者、以及需要系統性治療且放射性碘難治（如果放射性碘適用）的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌（TC）成人和12歲及以上兒童患者。

塞普替尼由禮來製藥研發。2022年3月，信達生物與禮來製藥進一步深化腫瘤領域的戰略合作，其中包括信達生物從禮來獲得塞普替尼在中國的獨家商業化權利，全權負責塞普替尼的定價、 進口、 營銷、分銷和銷售推廣。信達生物將利用其大癌種領域豐富的產品管線，成熟完備的腫瘤商業化平台能力以及在全國各級醫院和藥店的廣泛商業覆蓋優勢，旨在為中國的癌症患者提供具有強大組合協同效應的綜合解決方案。 

塞普替尼是一種強效、高選擇性、口服RET酪氨酸激酶抑制劑，於2020年5月獲得美國FDA批准，成為全球首個獲批的高選擇性RET抑制劑^[1]。2021年11月，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）受理了塞普替尼的上市申請，該申請被納入優先審評審批程序，加速了塞普替尼的獲批進程。此次在中國獲批是基於全球研究LIBRETTO-001的數據和LIBRETTO-321研究中國人群數據。   

LIBRETTO-001研究 , 是一項評估塞普替尼治療RET驅動型癌症患者的最大規模的全球I/II期臨床試驗。研究終點主要的療效考量是確認的客觀緩解率（ORR）和中位緩解持續時間（DoR）。 NSCLC人群最新研究結果已在2022年歐洲肺癌大會（ELCC）上發表^[2]，而甲狀腺癌人群最新研究結果已在2022年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上發表^[3]。

研究結果顯示，對於RET融合陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者、RET突變型的晚期或轉移性MTC患者、RET融合陽性的晚期或轉移性TC患者，塞普替尼顯示出有效且持久的抗腫瘤活性及良好的安全性數據。

• NSCLC患者中，IRC評估的ORR為84.1%（95%CI：73,92），中位DoR為 20.2個月（95% CI：13，NE），中位PFS為22個月（95% CI：14，NE）。在247例經治患者中，ORR為61.1%（95% CI：55，67） ，中位DoR為28.6個月（95% CI：20，NE），中位PFS為24.9個月（95% CI：19，NE）^[2]。
• 在未接受過卡博替尼/凡德他尼治療的142例RET突變的晚期MTC患者中，IRC評估的ORR為81% （95% CI：74，87），隨訪2年左右，中位DoR和中位PFS均未達到; 在既往接受過卡博替尼/凡德他尼治療的151例RET突變的晚期MTC患者中，ORR為73.5% （95% CI：66，80) ，中位DoR未達到，中位PFS為34個月（95% CI：26, NE）^[3]。  
• 在12例初治RET融合陽性的晚期TC患者中，IRC評估的ORR為92%（95%CI：62,100），中位DoR未達到 （95% CI: 15, NE），1年PFS率為100%（95% CI: 100, 100）^[3],[4]； 22例既往接受過系統性治療的RET融合陽性的晚期TC患者，ORR為77%（95% CI：55, 92)，中位DoR 為18個月（95% CI：10，NE），1年PFS率為69%（95% CI: 43, 85）^[4]。
• 塞普替尼耐受性良好，大部分不良反應（AE）為低級別，可控制並且可逆，僅3-4% 的患者因治療相關的AE停藥^[2-4]。 

LIBRETTO-321研究^[5],[6]是一項旨在評估塞普替尼用於中國RET變異晚期實體瘤患者療效與安全性的開放標籤、多中心、Ⅱ期臨床試驗，共入組77例RET基因變異晚期實體瘤中國患者，包括47例RET融合陽性晚期NSCLC患者，29例RET突變晚期MTC患者和1例RET融合陽性晚期TC患者。該研究全文已分別於2022年7月^[5]（NSCLC部分）和8月^[6]（MTC/TC部分）發表在《Therapeutic Advances in Medical Oncology》期刊上。

研究結果顯示，中國數據與LIBRETTO-001全球數據具有高度一致性，驗證了塞普替尼在中國人群中良好的療效與安全性。

• 在26例納入主要分析集（PAS）的NSCLC患者中，IRC評估的ORR為69.2%（95%CI：48.2-85.7），初治患者（8例）ORR為87.5%（95%CI：47.3-99.7），經治患者（18例）ORR為61.1%（95%CI：35.7-82.7）；94.4%的患者在中位隨訪9.7個月時仍持續緩解^[5]。
• 在26例納入PAS的MTC患者中，IRC評估的ORR為57.7%（95%CI：36.9-76.6），初治患者（17例）ORR為58.8%（95%CI：32.9-81.6）；經治患者（9例）ORR為55.6%（95%CI：21.2-86.3）；93.3%的患者在中位隨訪 8.7 個月後持續緩解^[6]。
• 對於入組的1例RET 融合陽性的晚期TC初治患者已接受 23.4 周的治療，並在第 8 周達到了確認的部分緩解（PR），IRC 確定最大腫瘤負荷縮小43%，並且緩解仍在持續^[6]。
• 塞普替尼耐受性良好，大部分AE為低級別，可控制並且可逆，僅3.9%的患者因治療相關的AE停藥^[5],[6]。 

上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授表示：「RET是NSCLC的罕見靶點，但罕見靶點並不『罕見』，在我國NSCLC患者基數龐大的背景下，這部分患者存在一定的絕對數量，其生存狀態同樣值得關注。塞普替尼在全球LIBRETTO-001 I/II期臨床研究中，治療RET融合陽性NSCLC患者療效突出，中位PFS達到2年左右^[2]。LIBRETTO-321研究證實塞普替尼可顯著改善中國晚期RET融合陽性NSCLC患者的生存，包括難治性腦轉移患者，在使用塞普替尼治療時均出現具有臨床意義的緩解^[5]。它的獲批為我國RET融合陽性NSCLC患者帶來全新治療選擇，將極大惠及中國患者。」

吉林省腫瘤醫院程穎教授表示：「目前全球RET融合在NSCLC患者中發病率為1-2%，中國RET融合 NSCLC發病率為1.4%^[7],[8]。長期以來，RET融合陽性的晚期NSCLC缺乏療效滿意的治療手段。近年來，RET抑制劑的問世，開啟了針對此類患者的精準治療時代。通過LIBRETTO-321研究可以看到，塞普替尼在中國人群中經治和初治患者的ORR表現可圈可點；另外，該藥在臨床前模型中已證實在腦部有抗腫瘤活性^[5]。我們相信，塞普替尼在中國獲批將為中國RET融合陽性NSCLC患者帶來更多生存獲益。」

天津市人民醫院高明教授表示：「RET基因改變是甲狀腺癌的重要驅動基因，多見於MTC^[9]。塞普替尼對RET靶點具有高選擇性。全球研究LIBRETTO-001的大樣本數據證實，塞普替尼對於RET突變的晚期MTC和RET融合陽性的晚期TC具有臨床意義的高緩解率，同時還具有持久的效果^[3],[4]。此外，LIBRETTO-321研究顯示中國人群結果和全球數據高度一致，進一步驗證了塞普替尼的療效和安全性。它的獲批上市，對於廣大甲狀腺癌患者來說，無疑又是一場『及時雨』，又是可以改變治療結局的里程碑，未來將有更多中國甲狀腺癌患者從中獲益。」

信達生物製藥集團總裁劉勇軍博士表示：「塞普替尼是全球首款獲批的RET抑制劑，我們很高興看到其在臨床研究中展現出的強效持續緩解兼具良好耐受性。本次在中國大陸獲批標誌著國內精準醫療的又一里程碑，將為國內RET融合陽性癌症患者帶來國際品質的新治療選擇。對於信達，小分子TKI產品管線也新添一款高價值的商業化產品，協同價值進一步提升。我們將和禮來通力合作，加速產品上市，一如既往秉承開發出老百姓用得起的高質量生物藥的初心，為更多的中國癌症患者帶來新希望。」

關於RET驅動的癌症

RET基因變異包括融合和突變，導致RET信號過度活躍而使得細胞生長不受控制，致使腫瘤發生。RET融合作為驅動基因，見於約2％的NSCLC^[10]，10-20％的非髓樣甲狀腺癌（如乳頭狀、Hurthle細胞、未分化和低分化甲狀腺癌）^[11]。RET突變發生於60％散發性MTC 、90％家族性MTC^[12]。RET融合陽性腫瘤和RET突變MTC的增殖和存活主要依賴於這種單一的激酶變異通路。這種依賴性，通常稱為"癌基因成癮性"，此類腫瘤受靶向RET小分子抑制劑的影響的程度非常高。RET變異很大程度上與其它致癌驅動因素互斥。 

關於非小細胞肺癌（NSCLC）

肺癌是中國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，患者總體五年生存率不足15%^[13]。根據組織病理學特點不同，肺癌可分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中非小細胞肺癌約占所有肺癌的80%-85%^[13]。在我國RET融合 NSCLC發病率為1.4%，患者數每年新增超過1萬^[8]。高達50%的RET融合陽性的非小細胞肺癌患者中存在腦轉移的情況^[14]。

關於甲狀腺癌（TC）

甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤，其組織學類型包括乳頭狀癌（PTC）、濾泡狀癌（FTC），未分化甲狀腺癌（ATC）和來源於濾泡旁C細胞的髓樣癌（MTC）。研究顯示，中國人群RET融合甲狀腺癌（TC）的陽性率約為6.03%，每年新發人數約3484人^[15]；RET突變的甲狀腺髓樣癌（MTC）分為散發性和家族遺傳性，陽性率分別為42%和88.8%，每年新發人數約1795人^[16]。

關於塞普替尼

塞普替尼（selpercatinib）是一種同類首創，高選擇性和抑制活性的小分子RET抑制劑，具有中樞神經系統（CNS）活性，可抑制多種RET變異。塞普替尼是全球首款獲批的高選擇性RET抑制劑，通過抑制異常 RET 激酶的活性而發揮作用。塞普替尼已先後獲得美國 FDA 三項突破性療法認證和優先審評審批資格，並於 2020 年 5 月 經美國 FDA 批准上市（美國商品名 Retevmo^®）^[1]，用於治療轉染重排基因（RET）融合陽性的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的成年患者，和需要系統性治療的攜帶RET突變的晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上的兒童患者，以及需要系統性治療和放射性碘治療（如適用）難治的RET融合陽性的晚期或轉移性甲狀腺癌成人和12歲及以上的兒童患者。2022年9月，FDA批准塞普替尼作為首個且唯一RET抑制劑，不限癌種用於RET基因融合的晚期或轉移性實體瘤成人患者，同時常規批准該藥用於RET融合陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

關於信達生物和禮來製藥的戰略合作

信達生物與禮來製藥於2015年3月達成了一項生物技術藥物開發合作，該合作亦是迄今為止中國生物製藥企業與跨國藥企之間最大的合作之一。根據合作條款，信達生物和禮來製藥將在中國共同開發和商業化包括達伯舒^®（信迪利單抗注射液）在內的腫瘤藥物。2015年10月，雙方宣佈再次拓展已建立的藥物開發合作，增加三個新型腫瘤治療抗體。2019年8月，雙方合作擴展至糖尿病領域，信達生物獲授權在中國開發和商業化禮來的一個潛在全球最佳新型臨床階段糖尿病藥物。這三次與禮來製藥的合作標誌著信達生物已建立起一個由中國創新藥企與全球製藥巨頭之間的全面戰略合作，其範圍涵蓋新藥研發，臨床研究，生產質量和市場銷售等。2020年8月，信達生物與禮來製藥宣佈將擴大信迪利單抗的戰略合作，信達生物將授予禮來信迪利單抗在中國以外地區的獨家許可，禮來將致力於將信迪利單抗推向北美、歐洲及其他地區。2022年3月，信達生物與禮來製藥宣佈深化腫瘤領域戰略合作。信達生物獲得在中國大陸進口、定價、銷售、推廣和分銷希冉擇^®（雷莫西尤單抗）和塞普替尼獲批後獨家商業化權利，以及享有 Pirtobrutinib 未來在中國大陸商業化權利的優先談判權。

關於信達生物

"始於信，達於行"，開發出老百姓用得起的高質量生物藥，是信達生物的理想和目標。信達生物成立於2011年，致力於開發、生產和銷售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領域的創新藥物。2018年10月31日，信達生物製藥在香港聯合交易所有限公司主板上市，股票代碼：01801。

自成立以來，公司憑借創新成果和國際化的運營模式在眾多生物製藥公司中脫穎而出。建立起了一條包括34個新藥品種的產品鏈，覆蓋腫瘤、代謝疾病、自身免疫等多個疾病領域，其中7個品種入選國家"重大新藥創製"專項。公司已有 8個產品（信迪利單抗注射液，商品名：達伯舒^®，英文商標：TYVYT^®；貝伐珠單抗生物類似藥，商品名：達攸同^®，英文商標：BYVASDA^®；阿達木單抗生物類似藥，商品名：蘇立信^®，英文商標：SULINNO^®；利妥昔單抗生物類似藥，商品名：達伯華^®，英文商標：HALPRYZA^®; 佩米替尼片，商品名：達伯坦^®，英文商標：PEMAZYRE^®; 奧雷巴替尼，商品名：耐立克^®; 雷莫西尤單抗，商品名：希冉擇^®，英文商標：CYRAMZA^®; 塞普替尼）獲得批准上市，2個品種在NMPA審評中，4個品種進入III期或關鍵性臨床研究，另外還有20個產品已進入臨床研究。

信達生物已組建了一支具有國際先進水平的高端生物藥開發、產業化人才團隊，包括眾多海歸專家，並與美國禮來製藥、賽諾菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等國際合作方達成戰略合作。信達生物希望和大家一起努力，提高中國生物製藥產業的發展水平，以滿足百姓用藥可及性和人民對生命健康美好願望的追求。詳情請訪問公司網站：www.innoventbio.com或公司領英賬號www.linkedin.com/company/innovent-biologics/。

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參考文獻